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Paxlovid仿制药猜想******

　　1月10日，“辉瑞称正与中国伙伴合作”的消息引发市场热议。有报道称，辉瑞公司首席执行官Albert Bourla在旧金山举行的摩根大通医疗保健会议上表示，正与中国的合作伙伴携手，预备从今年上半年开始在中国提供新冠口服药Paxlovid。同时Albert Bourla否认了有些中国公司生产及销售Paxlovid仿制药的消息。在辉瑞Paxlovid无缘医保后，相比降价幅度争论，供应是业界更关注的焦点。若实现本土化生产，Paxlovid的“一药难求”能缓解吗？

　　本土化生产

　　Paxlovid本土化生产提速。Albert Bourla在旧金山举行的摩根大通医疗保健会议上表示，正与中国的合作伙伴携手，预备从今年上半年开始在中国提供新冠口服药Paxlovid。

　　辉瑞中国相关负责人向北京商报记者证实了上述消息。“Albert所提到的就是早些时候与华海药业签订的本地化生产协议，并不是新发生的事情。目前我们双方正在积极推进。”该负责人说道。

　　2022年8月，华海药业与辉瑞签订了《生产与供应主协议》，华海药业将在协议期内(5年)为辉瑞公司在中国大陆市场销售的Paxlovid提供制剂委托生产服务。具体的合作内容为，辉瑞提供奈玛特韦原料药与利托那韦制剂，华海药业负责奈玛特韦制剂生产，并完成组合包装。

　　据上述合作内容，华海药业生产的为Paxlovid原研药，而非仿制药。“目前我们公司正配合辉瑞加速推进Paxlovid本地化生产项目的各项工作，以保障Paxlovid在中国市场的充足供应，持续满足中国患者的新冠治疗需求。”华海药业相关人士对北京商报记者说道。

　　辉瑞方面同时对Paxlovid未进医保的原因作出了解释。辉瑞称，辉瑞与中国就Paxlovid在华定价的谈判已经中断，原因是中国政府要求的价格低于Paxlovid在中低收入国家的售价。

　　虽然Paxlovid未能纳入国家医保目录，辉瑞方面称，仍将一如既往地配合政府和其他相关合作方，确保Paxlovid在中国市场的充足供应。对方给出的时间表是，未来3-4个月内通过中国本地合作伙伴实现新冠口服药Paxlovid本地化生产。

　　强仿消息不实

　　在“一药难求”的背景下，各路黄牛层出不穷，药价炒到上万元，市场上的印度仿制药更是真假难辨。随后，市场传出国家药监局作为牵头部门正与辉瑞就Paxlovid的仿制药合作进行谈判的消息。

　　辉瑞方面对此予以否认，辉瑞称，报道称中国方面正在与辉瑞就允许当地制药商生产仿制药并进行销售一事进行沟通的消息是不准确的。

　　《中华人民共和国专利法》规定了可以颁发强制许可的几种情形，具体包括国家出现紧急状态或者非常情况时；为了公共健康目的，对专利药品的制造和出口颁发强制许可等。

　　北京中医药大学岐黄法商研究中心主任、医药卫生法学教授邓勇对北京商报记者表示，Paxlovid强仿的可能性不大。“我们国家没有动用强制许可制度的先例。少数几个药企曾申请过，也没有成功，比如当年甲型H1N1流感猖獗的时候，白云山制药总厂研发的达菲仿制药‘福泰’因没有获得罗氏制药的许可，于2009年试图向国家药监局申请启动强制许可程序，最终也没有通过。”

　　邓勇进一步表示，这背后是我国药品政策强调守正创新、保护企业创新积极性的考虑：虽然根据《中华人民共和国专利法》第四十九条的规定，在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的，国务院专利行政部门可以给予实施发明专利或者实用新型专利的强制许可。但由于强制许可制度实质架空了专利制度，因此在有替代手段(药企捐赠、医保支付、社会援助)的情况下，不会考虑采用强制许可。如果贸然地采取强制许可，开了先河，那么药企面对动辄投入百亿、耗时极长的新药研发就会望而却步，马上就没有国内企业愿意开发新药了。这样久了以后，就会导致行业里全是仿制药企业，这些企业没有核心技术壁垒，整个市场就会充斥着恶性竞争。

　　比起降价幅度，Paxlovid的供应是业界更为关注的话题。不同于需要长期服用的慢性病药物，Paxlovid作为新冠治疗药物，有其特殊性。部分患者的需求是，哪怕自费，只要能买到也行。

　　业内人士撰文指出，“希望Paxlovid进医保，不仅是或者说不是想着这个药能降价，而是希望进了医保之后，这个药的供应能够得到保障，感染了之后符合条件——重症风险高的人能及时用上”。

科学家揭示珊瑚的高温驯化适应机制 让“适者生存”加速上演，为珊瑚提供应对气候变化路径******

　　科学研究正在为珊瑚寻找应对气候变化的新路径。尽管科研人员在不遗余力地设法保护珊瑚，但是导致珊瑚种群生存困难的根本问题在于当前气候变化速度过快。解决根源问题，即降低碳排放，避免气候变化速度过快，才能更好地保护珊瑚。

　　——江雷 中国科学院南海海洋研究所助理研究员

　　◎本报记者 何 亮

　　珊瑚作为一种海洋生物，因其缤纷的色彩、特殊的生存方式而受到人们的关注。珊瑚对生存环境的变化较为敏感、对生存环境的要求较为苛刻，气候变化影响下的水温升高会导致大量珊瑚白化死亡。

　　近日，生态学期刊《分子生态学》在线发表了由中国科学院南海海洋研究所黄晖团队领衔完成的论文，揭示了珊瑚应对气候变暖的驯化适应及其生理和分子机制。论文共同第一作者、中国科学院南海海洋研究所助理研究员江雷在接受科技日报记者采访时表示：“这项研究有助于我们正确认识珊瑚对海水升温的适应潜力，为人类保护珊瑚礁提供了正面、积极的启示。”

　　孵幼型珊瑚，礁体上的“拓荒者”

　　长期以来，珊瑚除了因为五彩斑斓的色彩而备受人们关注，关于它还有一个问题常常令人困惑——珊瑚究竟是动物，还是植物？

　　事实上，珊瑚是动物，是一种较低等的刺胞动物。珊瑚之所以色彩斑斓，是因为其体内生活着一种微小的藻类——虫黄藻。虫黄藻可以通过光合作用为珊瑚提供能量，保证珊瑚的生存。如果珊瑚失去虫黄藻，就会饿肚子，最终因没有能量来源而饿死。

　　珊瑚与虫黄藻复杂的共生关系，不仅关乎珊瑚的生存，也是科研人员研究的重点。此次研究中，黄晖研究团队主要研究的珊瑚种类是孵幼型鹿角杯形珊瑚。

　　“孵幼型鹿角杯形珊瑚比较特殊，是‘先锋物种’，这也是我们选择孵幼型鹿角杯形珊瑚作为研究对象的一个原因。当一个生态系统受到破坏或者干扰的时候，‘先锋物种’是最早出现的一类生物。‘先锋物种’就像‘拓荒者’一样，率先开启了生态演替和重塑生物群落的旅程。”江雷表示，“因为发育快，繁殖能力强等原因，一旦有新的合适生存环境出现，孵幼型鹿角杯形珊瑚的幼虫会最先长到礁体上开拓生存环境，并对礁体进行相应改造。之后才会有其他的生物相继进驻这一生存环境。”

　　选择孵幼型鹿角杯形珊瑚作为研究对象，另一个重要的原因是其对环境的适应类型。江雷介绍，在自然界，生物对环境的适应有两种不同类型：一种类型称作表型可塑性适应，即生物的生理过程是弹性可变的，生物通过调整机能适应环境变化；另一种类型称作进化适应(又称遗传适应)，即生物在许多世代中由自然选择进行演化、筛选，最终完成对环境变化的适应。

　　“我们选择表型可塑性适应来进行研究，是因为对这种适应类型的研究时间周期较短，容易捕获研究结果，显现成果差异。”江雷表示。孵幼型鹿角杯形珊瑚的繁殖方式是体内受精，幼体在母体内发育，发育成为幼虫之后，再由母体排出体外。孵幼型鹿角杯形珊瑚排放出来的幼虫发育周期在1个月左右，是卵生型珊瑚的十分之一。

　　开展对比实验，揭示生理调节机制

　　在中科院南海海洋研究所的实验室里，一排排灯光格外显眼。光线照射下，颜色各异的珊瑚生活在人工营造的生态系统里。江雷等科研人员对孵幼型鹿角杯形珊瑚的驯化实验也正是在这里进行。

　　“在野外，珊瑚生存的正常水温是29摄氏度。我们通过温控系统，将珊瑚缸中的水温以每天约0.5摄氏度的速度进行提升。大约一个星期后，珊瑚缸中的水温会升至32摄氏度，并保持此温度。此次研究中的孵幼型鹿角杯形珊瑚幼虫，正是在上述高温环境中完成在母体珊瑚体内的发育和出生。”江雷说。

　　在长达1个月的研究中，科研人员观察到了很多现象。经过高温驯化后，孵幼型鹿角杯形珊瑚母体的代谢受到了不利影响，不仅光合作用降低，还发生了白化现象。可是，驯化组子代幼虫的表现却不一样，与对照组子代幼虫相比，经过高温驯化的子代幼虫能适应更高的水温，其最适生存温度有了明显提升，对高温的适应性得到了增强。江雷表示：“这说明，仅仅一个月的驯化就对子代幼虫的表型产生了较为明显的影响。”

　　仅凭一组数据，尚不足以得出定论。接下来，科研人员又进行了交叉移植实验。科研人员分别将经历了驯化组的幼虫和对照组的幼虫置于对照温度与高温环境。对比的结果与此前的结论较好地吻合，证明珊瑚母体的热驯化缓解了高温对子代幼虫的不利影响。

　　“上述现象背后，是珊瑚幼虫生理状态的调整。”江雷表示，在驯化之后，幼虫的虫黄藻的光合活性与光合速率得到了提高。幼虫的虫黄藻变得更强大，对高温的适应能力也更好。与此同时，幼虫的呼吸消耗降低了。这就意味着，幼虫能在获得更多营养物质的同时，支出更少的能量消耗。

　　“这一生理调节机制对珊瑚幼虫来说，可谓是大有裨益。”江雷表示，处于浮游阶段的幼虫，能量物质的补充全部依赖于虫黄藻的光合作用。如果生产得多且消耗得少，幼虫的能量储备就会更加充足，也会利于其生存。

　　此次研究中，科研人员还发现，驯化后的珊瑚幼虫中负责从虫黄藻转移脂类、糖类和氨基酸等营养物质的宿主转运蛋白基因表达也发生了显著上调，与此前发现的相关生理机制相符。

　　发挥科技力量，提供更多拯救路径

　　在气候变化影响导致水温升高、威胁珊瑚种群生存的当下，我们能否利用科技找到更多拯救珊瑚种群的路径？

　　“在气候变化越发明显的当下，每一次海洋热浪事件都相当于对珊瑚的一次驯化。”江雷表示，在未来，野外环境中的驯化事件及其引发的适应效应将会越来越多。

　　在我国，珊瑚修复工作正在如火如荼地展开。借助中国南海相对于其他珊瑚生活海域位置偏北的地理位置优势，我国科研人员在三亚、西沙等潮间带浅水区的极端生境中寻找能够存活下来的珊瑚，并将它们移植到实验室进行选育扩繁，最终把这些珊瑚再次回植到天然的生境中。

　　“此次研究的孵幼型鹿角杯形珊瑚，也来自生境恶劣的潮间带。”江雷表示，在海底种珊瑚与在陆地上植树造林有一定的相似之处，却比在陆地上植树造林辛苦得多。科研人员要背着数十斤重的装备在水底打桩固定，水下失重的环境也让工作难度大大提升。

　　此次研究的论文通讯作者、中国科学院南海海洋研究所热带海洋生物资源与生态重点实验室研究员黄晖介绍，截至目前，南海海洋研究所共建设了40亩苗圃，一年可产出约7万株珊瑚苗；还建设了300亩的修复区，扭转了实验依靠野外采苗的现状。目前，科研人员播种到海床的珊瑚苗均出自人工培育。

　　“尽管科研人员在不遗余力地设法保护珊瑚，但是导致珊瑚种群生存困难的根本问题在于当前气候变化速度过快。”江雷表示，科学研究正在为珊瑚寻找应对气候变化的新路径，而解决根源问题，即降低碳排放，避免气候变化速度过快，才能更好地保护珊瑚。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）